PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rupafin 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg rupatadino (fumarato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 57.57 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Apvalios, šviesiai oranžinės spalvos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1  Terapinės indikacijos

Simptominis alerginio rinito ir dilgėlinės gydymas suaugusiesiems ir vyresniems kaip 12 metų paaugliams.

4.2  Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems ir vyresniems kaip 12 metų paaugliams

Rekomenduojama paros dozė yra 10 mg (viena tabletė) per parą valgio metu arba nevalgius.

Senyviems pacientams

Vyresnio amžiaus žmonėms rupatadiną reikia vartoti atsargiai ( žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Rupatadino 10 mg tabletės nerekomenduojamos vartoti jaunesniems kaip 12 metų vaikams. Vaikams nuo 2 iki 11 metų amžiaus rekomenduojama vartoti rupatadino 1 mg/ml geriamojo tirpalo.

Pacientams, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimų, rupatadino 10 mg tablečių vartoti nerekomenduojama, nes su šiais pacientais nėra klinikinės patirties.

4.3  Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4  Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nerekomenduojama rupatadino vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Reikėtų vengti rupatadino vartojimo su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais rupatadino vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Gali reikėti koreguoti CYP3A4 jautrių substratų (pvz. simvastatino, lovastatino) dozes ir CYP3A4 substratų, kurių siauras terapinis indeksas (pvz., ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo, cisaprido) dozes, kadangi rupatadinas gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Rupatadino saugumas širdžiai buvo įvertintas išsamiu QT/QTc tyrimu. 10 kartų didesnės nei terapinė rupatadino dozės nesukėlė jokių EKG pokyčių, taigi nekelia pavojaus širdies ir kraujagyslių sistemai. Tačiau rupatadino atsargiai reikėtų vartoti pacientams, kurių QT intervalas yra pailgėjęs, pacientams, kuriems yra nekoreguota hipokalemija, nuolatinė proaritminė būklė, pvz., kliniškai ryški bradikardija, ūmi širdies išemija.

Rupatadino 10 mg tabletes atsargiai turėtų vartoti vyresnio amžiaus pacientai (vyresni nei 65 metų). Nors klinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta veiksmingumo ir saugumo skirtumų vyresnio amžiaus žmonėms, tačiau negalima atmesti padidėjusio jautrumo tikimybės dėl mažo tyrimuose dalyvavusių vyresnio amžiaus pacientų skaičiaus. (žr. 5.2 skyrių).

Dėl vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 12 metų amžiaus ir pacientams, kuriems yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimų žr. 4.2 skyrių.

Rupatadino 10 mg tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas,  visiškas laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės absorbcijos sutrikimas.

4.5  Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik su suaugusiaisiais ir paaugliais (vyresniais kaip 12 metų), vartojusiais rupatadino 10 mg tabletes.

Kitų vaistinių preparatų poveikis rupatadinui

Reikėtų vengti rupatadino vartojimo su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.,  itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais, klaritromicinu, nefazodonu), su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (eritromicinu, flukonazolu, diltiazemu) rupatidino vartoti atsargiai.

Kartu vartojant 20 mg rupatadino ir ketokonazolo, rupatadino sisteminė ekspozicija padidėja 10 kartų, kartu vartojant rupatadino ir eritromicino, rupatadino sisteminė ekspozicija padidėja 2-3 kartus. Šie pokyčiai nebuvo susiję su poveikiu QT intervalui ar su padidėjusiomis nepageidaujamomis reakcijomis lyginant su vaistų vartojimu atskirai.

Sąveika su greipfrutais: kartu vartojamos greipfrutų sultys 3,5 karto padidina rupatadino sisteminę ekspoziciją. Taigi, rupatadino kartu su greipfrutų sultimis vartoti negalima.

Rupatadino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Būtina imtis atsargumo priemonių, kai rupatadino vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, pasižyminčiais siauru terapiniu poveikiu, kadangi duomenų apie rupatadino poveikį kitiems vaistiniams preparatams yra nedaug.

Sąveika su alkoholiu: vartojus alkoholio ir 10 mg rupatadino, nustatytas nežymus poveikis kai kuriems psichomotorinių testų atlikimo rezultatams, tačiau jie reikšmingai nesiskyrė nuo rezultatų, gautų vartojus tik alkoholį. 20 mg vaisto dozė pablogino tyrimo rezultatus, sukeltus alkoholio poveikio.

Sąveika su CNS slopinančiais vaistais: kaip ir kitiems antihistamininiams preparatams, sąveikos su CNS slopinančiais vaistais negalima atmesti.

Sąveika su statinais: klinikinių tyrimų su rupatadinu metu pranešimai apie besimptomį KFK (kreatinfosfokinazės) aktyvumo padidėjimą kraujyje buvo nedažni. Sąveikos rizika su statinais, kurie metabolizuojami citochromo P450 CYP3A4 izofermento, nežinoma. Todėl rupatadiną reikia atsargiai vartoti kartu su statinais.

Sąveika su midazolamu: kartu išgėrus 10 mg rupatidino ir 7,5 mg midazolamo, pastebėta šiek tiek padidėjusi midazolamo ekspozicija (Cmax ir AUC). Dėl šios priežasties rupatidinas veikia kaip silpnas CYP3A4 inhibitorius.

4.6  Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie rupatadino vartojimą nėštumo metu yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo, rupatadino nėštumo metu geriau nevartoti.

Žindymas

Rupatadinas išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar rupatadinas išsiskiria į moters pieną. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo rupatadinu.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie poveikį vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais esant didesniam ekspozicijos lygiui negu didžiausios terapinės vaistinio preparato dozės vartojamos žmonėms, žymaus vaisingumo sumažėjimo neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7  Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vienkartinė 10 mg rupatadino dozė gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia. Nepaisant to, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikėtų atsargiai, kol nebus nustatyta individuali paciento reakcija į rupatadiną.

4.8  Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu 10 mg rupatadino buvo skirta daugiau nei 2043 pacientų, iš kurių 120 rupatadiną vartojo bent vienerius metus.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo mieguistumas (9,4%), galvos skausmas (6,9%), nuovargis (3,1%), astenija (1,5%), burnos sausumas (1,2%) ir svaigulys (1,03%).

Dauguma nepageidaujamų reakcijų klinikinių tyrimų metu buvo lengvos ir vidutinio sunkumo ir paprastai dėl to nutraukti gydymo nereikėjo.

Nepageidaujamų reakcijų dažniai yra apibūdinami taip:

• Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)
• Nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100)
• Reti (nuo ³1/10 000 iki <1/1 000)

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta klinikinių tyrimų metu ir spontaniniais pranešimais pacientams, vartojusiems rupatadino 10 mg tablečių, pasireiškė tokiais dažniais:

Laikotarpiu po registracijos, gauti pranešimai apie papildomas dvi retas nepageidaujamas reakcijas: pranešimų apie tachikardijos, palpitacijų ir padidėjusio jautrumo reakcijų (įskaitant anafilaksines reakcijas, angioneurozinę edemą ir dilgėlinę) pasireiškimą gauta po vaistinio preparato patekimo į rinką, vartojant rupatidino 10 mg tablečių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu  Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20131) elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt).

4.9  Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta. Klinikinių saugumo tyrimų metu 100 mg rupatadino paros dozė, skiriant 6 dienas iš eilės, buvo gerai toleruojama. Dažniausia nepageidaujama reakcija buvo mieguistumas. Netyčia išgėrus labai dideles dozes, nedelsiant reikia pradėti simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1  Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti sisteminio veikimo antihistamininiai vaistai. ATC kodas – R06AX28.

Rupatadinas yra antros kartos antihistamininis vaistinis preparatas, ilgai veikiantis histamino antagonistas, pasižymintis selektyviu antagonistiniu poveikiu periferiniams H1 receptoriams.

Kai kurie metabolitai (desloratadinas ir jo hidroksilinti metabolitai) išlaiko antihistamininį poveikį ir gali dalinai prisidėti prie vaistinio preparato efektyvumo.

In vitro tyrimai su didele rupatadino doze rodo, kad jis slopina putliųjų ląstelių degranuliaciją, sukeltą imuninių ir neimuninių dirgiklių, taip pat citokinų (ypač TNFa ) išsiskyrimą iš žmogaus putliųjų ląstelių ir monocitų. Klinikinė šių eksperimentinių duomenų reikšmė dar nepatvirtinta.

Klinikinių tyrimų metu su sveikais savanoriais (n=393) bei pacientais (n=2650), sergančiais alerginiu rinitu ir lėtine idiopatine dilgėline, pastebimo poveikio elektrokardiogramai nebuvo vartojant rupatadino dozes nuo 2 mg iki 100 mg.

Lėtinė idiopatinė dilgėlinė buvo tirta kaip dilgėlinės tipo būklės klinikinis modelis, nes, nepaisant etiologijos, esminiai patofiziologijos bruožai yra panašūs, o pacientai, sergantys lėtine ligos forma, yra lengviau atrenkami būsimiems tyrimams. Kadangi visų dilgėlinių atsiradimo priežastis yra histamino išsiskyrimas, tikimasi, kad rupatadinas veiksmingai palengvins ne tik lėtinės idiopatinės dilgėlinės (kaip patariama klinikinėse rekomendacijose), bet ir kitų dilgėlinių simptomus.

Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lėtine idiopatine dilgėline, rupatadinas per 4 savaites ženkliai sumažino niežėjimą (rupatadino efektyvumas buvo 57,5 %, placebo – 44,9 %) ir ruplių skaičių (54,3 %, lyginant su placebo 39,7 %).

5.2  Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir bioprieinamumas

Išgėrus rupatadino, jis yra greitai absorbuojamas ir pasiekia tmax per 45 min. Vidutinė Cmax buvo 2,6 ng/ml, išgėrus vienkartinę 10 mg rupatadino dozę, ir 4,6 ng/ml, išgėrus vienkartinę 20 mg rupatadino dozę. Nuo 10 mg iki 20 mg vienkartinių ir kartotinių rupatadino dozių farmakokinetika buvo tiesinė. Vartojant 10 mg dozę vieną kartą per parą 7 dienas, Cmax buvo 3,8 ng/ml. Vaisto koncentracija kraujo plazmoje mažėjo pagal bieksponentinį dėsnį, o vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 5,9 val. Rupatadino surišimo procentas su kraujo plazmos baltymais buvo 98,5 – 99 %.

Tyrimai su žmonėmis leidžiant rupatadiną į veną nebuvo atlikti, todėl nėra duomenų apie jo absoliutų bioprieinamumą.

Vartojimas su maistu

Maisto vartojimas padidino rupatadino sisteminę ekspoziciją (AUC) apytikriai 23 %. Vieno iš aktyvių metabolitų ekspozicija buvo praktiškai ta pati kaip ir pagrindinio neaktyvaus metabolito (sumažėjo 5 % ir 3 % atitinkamai). Rupatadino maksimali koncentracija kraujo plazmoje (tmax) pasiekta 1 valanda vėliau. Maistas neveikė maksimalios koncentracijos (Cmax) kraujo plazmoje. Šie skirtumai nebuvo kliniškai reikšmingi.

Metabolizmas ir eliminacija

Ekskrecijos tyrimų su žmonėmis (14C-rupatadino 40 mg) metu, šlapime buvo aptikta 34,6 % radioaktyviomis dalelėmis žymėto vaisto, o 60,9 % išsiskyrė per 7 dienas su išmatomis. Išgertas rupatadinas, prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką, yra metabolizuojamas. Nepakitusios veikliosios medžiagos kiekis šlapime ir išmatose buvo nereikšmingas. Tai reiškia, kad rupatadinas yra beveik visiškai metabolizuojamas. Aktyvūs metabolitai desloratadinas ir kiti hidroksilinti dariniai atitinkamai sudarė apytiksliai 27 % ir 48 % iš visos sisteminio aktyviųjų medžiagų ekspozicijos. Metabolizmo tyrimai, atlikti in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis, parodė, kad rupatadinas daugiausia metabolizuojamas citochromo P450 (CYP 3A4).

Remiantis in vitro tyrimų duomenimis, mažai tikėtina, kad rupatadinas galėtų slopinti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 ir UGT2B7. Nesitikima, kad rupatadinas slopintų šiuos sisteminės kraujotakos pernešėjus OATP1B1, OATP1B3 ir BCRP (angl. breast cancer resistance protein) kepenyse ir žarnyne. Be to, buvo nustatytas nedidelis P-gp (P-glikoproteino) slopinimas žarnyne.

Remiantis in vitro CYP indukcijos tyrimu, rizika, kad rupatadinas indukuotų CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4 kepenyse in vivo yra mažai tikėtina. Remiantis in vivo tyrimu, rupatadinas veikia kaip silpnas CYP3A4 inhibitorius.

Ypatingos pacientų grupės

Palyginamieji tyrimai su sveikais jaunais suaugusiais ir vyresnio amžiaus savanoriais parodė, kad rupatadino AUC ir Cmax reikšmės buvo didesnės vyresnių žmonių nei jaunų suaugusių. Tai, tikriausiai, yra susiję su vyresnio amžiaus žmonių pirminio kepenų metabolizmo sumažėjimu. Šie skirtumai nebuvo pastebėti ištyrus metabolitus. Vidutinis rupatadino pusinės eliminacijos laikas vyresnių ir jaunų savanorių organizme yra atitinkamai 8,7 ir 5,9 val. Kadangi šie rupatadino ir jo metabolitų rezultatai nebuvo kliniškai reikšmingi, padaryta išvada, kad nereikia koreguoti rupatadino 10 mg dozės vyresnio amžiaus pacientams.

5.3  Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikiniai duomenys iš įprastinių farmakologijos, pakartotinės dozės toksiškumo ir genotoksiškumo tyrimų nerodo specifinio pavojaus žmonėms ar karcinogeniškumo galimybės.

Įvairiems gyvūnams, pvz., žiurkėms, jūrų kiaulytėms, šunims, rupatadino dozė, daugiau nei 100 kartų didesnė už rekomenduojamą (10 mg), neprailgino QTc ar QRS intervalų ir nesukėlė aritmijų. Rupatadinas ir vienas iš jo pagrindinių aktyvių metabolitų (3-hidroksidesloratadinas) žmogaus organizme neturėjo įtakos širdies veikimo potencialui izoliuotose šuns Purkinje skaidulose 2000 kartų didesne koncentracija nei Cmax žmogaus organizme išgėrus 10 mg rupatadino. Tiriant poveikį klonuotam žmogaus HERG kanalui, rupatadinas slopino kanalą 1685 kartų didesne koncentracija nei  Cmax , kuri buvo pasiekta išgėrus 10 mg rupatadino. Aktyviausias metabolitas desloratadinas neturėjo įtakos esant 10 µmol koncentracijai. Radioaktyviais atomais žymėto rupatadino pasiskirstymo tyrimai žiurkės audiniuose parodė, kad rupatadinas širdies audinyje nesikaupė.

Tyrimuose su žiurkėmis nustatytas žymus patinėlių ir patelių vaisingumo sumažėjimas skiriant dideles dozes – 120 mg/kg/parą, kai Cmax 268 kartus viršija susidarančią žmonėms vartojant 10 mg/parą. Toksiškumas vaisiui (augimo sulėtėjimas, nepilnas kaulų susiformavimas), buvo pastebėtas žiurkėms, o 25 mg ir 120 mg/kg/parą dozė patelėms buvo toksiška. Tyrimuose su triušiais, skiriant dozes iki 100 mg/kg akivaizdaus toksiškumo nebuvo pastebėta. Jokių nepageidaujamų reiškinių nepasireiškė žiurkėms skiriant 5 mg/kg/parą, o triušiams – 100 mg/kg/parą, kai susidaranti Cmax yra atitinkamai 45 ir 116 kartų didesnės už susidarančias žmonėms vartojant terapinę – 10 mg/parą – dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1  Pagalbinių medžiagų sąrašas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

6.2  Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3  Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4  Specialios laikymo sąlygos

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5  Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė.

Kartono dėžutėje yra 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6  Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Noucor Health, S.A.

Av. Camí Reial, 51-57

08184 Palau-solità i Plegamans

Barcelona

Ispanija

Tel.: +34 93 864 96 92

Faksas: +34 93 864 66 06

El. paštas: regulatory@noucor.com

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

N3 - LT/1/08/1006/001

N7 - LT/1/08/1006/002

N10 - LT/1/08/1006/003

N15 - LT/1/08/1006/004

N20 - LT/1/08/1006/005

N30 - LT/1/08/1006/006

N50 - LT/1/08/1006/007

N100 - LT/1/08/1006/008

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. vasario 8 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. gruodžio 8 d.

10.  TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2022 m. rugpjūčio 2 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos  sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt